丙肝治疗失败了怎么办？

2018-04-21 作者：康安途海外医疗

名词解释
DAA(direct-acting antiviral) :直接抗病毒药物
  PI(protease inhibitor):蛋白酶抑制剂
  RAV(resistance-associated variant):耐药相关变异
  SVR(sustained virological response):持续的病毒学应答

直接抗病毒药物（DAAs）的发展为医生提供了实现近乎普遍治愈丙型肝炎的工具箱。包括核苷聚合酶抑制剂（索非布韦），非核苷聚合酶抑制剂（(达拉他韦），蛋白酶抑制剂（PIs;西咪匹韦；paritaprev（grazoprevir））和NS5A抑制剂（尿囊素，奥米他维，达克拉丝韦，埃巴斯维尔，维帕他韦）已被证明对消除丙肝病毒具有非常高的有效性。
  以上这些药物在目前许多常见的治疗方案中均可以见到，他们确实拥有极高的持续病毒学应答率（SCR）。然后即便如此，仍有少数患者治疗反应不成功，他们将需要考虑进一步的治疗。
  对于这些患者，重新治疗的潜在建议取决于以下几个因素：
  1.先前治疗失败的原因；
  2.先前治疗方案的组成部分；
  3.患者肝脏疾病的严重程度以及相关并发症。
  丙肝治疗失败的原因
  目前直接抗病毒方案治疗失败的最常见原因是复发，具体表现为突破和反弹。
  这两种病毒学结果的共同特征是选择抗性相关变异体（RAV），它们将影响未来治疗方案的选择和功效（表1）。
  因为患者体内丙肝病毒基因变异而导致一些特定药物疗效降低，临床医生不得不针对耐药相关变异株提供应急性治疗，这对他们来说是极具挑战性的。
  表1：
  NS3-4A 蛋白酶的药物:
  西咪匹韦（Simeprevir）: R155K, D168V, Q80K (at baseline)
  帕利普韦（Paritaprevir）: R155K, D168V, Y56H
  格佐匹韦（Grazoprevir）: R155K, D168V
  NS5A抑制剂：
  雷迪帕韦（Ledipasvir）：M28T, Q30R, L31M, H58D, Y93H
  翁比他韦（Ombitasvir）: M22T, Q30R, L31M, H58D, Y93H
  达卡他韦（Daclatasvir）: M28T, Q30R, H58D, Y93H
  艾尔巴韦（Elbasvir）: M28T, L31M, H58D, Y93H
  沃拉帕韦（Velpatasvir）：Q30R/L, L31M, Y93H
  NS5B聚合酶抑制剂：
  索非布韦Sofosbuvir (核苷类抑制剂): S282T
  达沙布韦Dasabuvir (非核苷类抑制剂): C316Y
  用于基因1型的直接抗病毒药物的再治疗的一般原理
  虽然目前，患者使用全口福直接抗病毒药物失败后进行再治疗存在数据缺少的问题，但我们参考了美国肝病研究协会和美国传染病学会治疗协会的指南中，有关重新治疗这些丙肝患者群里的详细建议。如下表（表2）列出了基因1型患者以前治疗失败（包括全口服直接抗病毒方案）的再治疗方案总结。
  表2.以前治疗失败的基因1型患者的再治疗建议

基因型	预处理	推荐的再治疗方案
1a	乙二醇干扰素/利巴韦林	雷迪帕韦/索非布韦帕利普韦/翁比他韦/ 达沙布韦/利巴韦林索非布韦+西咪匹韦达卡他韦+索非布韦格拉各布韦/ 艾尔巴韦（待批准）
1b	聚乙二醇干扰素/利巴韦林	雷迪帕韦/索非布韦帕利普韦/ 翁比他韦/达沙布韦索非布韦+西咪匹韦达卡他韦+索非布韦格拉各布韦/艾尔巴韦（待批准）
1a/1b	索非布韦+利巴韦林	雷迪帕韦/ 索非布韦 + / - RBV 达卡他韦+索非布韦
1a/1b	聚乙二醇化干扰素或利巴韦林+ PI	雷迪帕韦 / 索非布韦+ / - RBV 达卡他韦+索非布韦格拉各布韦/艾尔巴韦（待批准）
1a/1b	西咪匹韦+索非布韦	雷迪帕韦 /索非布韦 + / - RBV
1a/1b	帕利普韦/翁比他韦/达沙布韦/利巴韦林	暂无
1a/1b	雷迪帕韦/索非布韦	雷迪帕韦/索非布韦 (延长持续治疗时间) 西咪匹韦 +索非布韦+ /−利巴韦林达卡他韦+索非布韦

1.此前从未接触过直接抗病毒药物的患者，在使用聚乙二醇化干扰素或单独使用利巴韦林治疗失败后，应该首选全面口服直接抗病毒方案进行再次治疗。而具体应该选择哪种药物进行治疗以及接受治疗的持续时间取决于患者的基因型以及是否存在肝硬化。
  2.一般而言，此前用蛋白酶抑制剂（如特拉匹韦，波普瑞韦，辛普伐韦，替加普雷韦等）治疗失败的丙肝患者通常不能使用具有有重叠抗性特征的蛋白酶抑制剂的直接抗病毒方案进行再次治疗。
  目前，这类丙肝患者进行再治疗的最佳选择应结合两种不同类型的直接抗病毒药物，如索非布韦（核苷类抑制剂）和尿嘧啶抑制剂（NS5A抑制剂）。其已经被证明在再治疗时拥有超过90%以上的持续病毒学应答。
  同时，正在研发的第二代蛋白酶抑制剂（格佐匹韦Grazoprevir）在对先前蛋白酶抑制剂治疗失败的患者进行再次治疗时，尽管会显著收到基线其功效受到NS3或NS5A RAV（SVR12分别为75％和67％）的影响，但其功效受耐药变异的影响较小，对早期一代蛋白酶抑制剂（特拉匹韦，波普瑞韦，西咪匹韦simeprevir）获得了约95％的的持续病毒学应答。
  3.类似地，针对此前使用含有NS5A的方案（尿囊素，奥米他维，达克拉他韦）治疗失败的丙肝患者，当尝试使用类似药物进行再治疗时具有较低的持续病毒学应答。例如曾服用索非布韦/雷迪帕韦治疗失败的患者，继续治疗时使用索非布韦/雷迪帕韦/利巴韦林的初步报告结果显示持续病毒应答约为70％。

  4.与早期直接抗病毒药物具有显著的种内交叉耐药性相比，核苷类似物索非布韦被推荐为再治疗先前直接抗病毒药物治疗失败（包含索非布韦）的主力。使用吉二代（索非布韦+雷迪帕韦）治疗先前服用沙夫西韦和利巴韦林治疗失败的患者，其疗效非常成功，持续病毒学应答约为95％。
  5.临床试验后期的其他直接抗病毒药物，包括格拉诺平（PI）、埃巴斯维尔（NS5A抑制剂）以及维帕他韦velpatasvir（NS5A抑制剂）在联合治疗中表现出高比例的持续病毒学应答，并且将在再次治疗某些直接抗病毒药物失败中起作用，不过还需要一些额外的研究。
  6.对于使用含NS5A的方案治疗不成功的丙肝患者，其最佳再治疗策略暂时缺少相关数据来支撑。对于那些症状稍轻微的丙肝患者，hcvguidelines.org建议，可以考虑推迟治疗，直到从新的研究或新的药物组合获得强有力的治疗。
  7.此外，这些建议是根据正在进行的研究来快速获取新信息而不断更新的。因此，我们强烈建议治疗丙型肝炎的临床医生在进行任何再治疗决定之前，应定期回顾AASLD和IDSA中指南对丙肝的最新建议。
  非基因1型丙肝患者的再治疗
  由于缺乏数据，对非基因型患者的治疗建议仍然不完整，但也其中仍然有些值得我们参考。
  来自前瞻性研究的大量数据可用于为先前服用聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗失败的基因2,3和4型的患者提供治疗建议，他们可以用各种全口服直接抗病毒药物方案来成功治疗[2,4,18,19]（表3）。
  然而，对于服用索非布韦和利巴韦林治疗后复发的基因2、3型的患者，下表（表3）中列出的建议目前存在有限的数据。
  表3.以前治疗失败的基因2/3/4型患者的再治疗建议

基因型	预处理	推荐的再治疗方案
2	聚乙二醇干扰素/利巴韦林	索非布韦+利巴韦林索非布韦+利巴韦林+聚乙二醇化干扰素索非布韦+达卡他韦
2	索非布韦+利巴韦林	索非布韦和达卡他韦索非布韦+利巴韦林+聚乙二醇化干扰素
3	聚乙二醇干扰素/利巴韦林	索非布韦+利巴韦林+聚乙二醇化干扰素索非布韦和达卡他韦
3	索非布韦+利巴韦林	索非布韦+达卡他韦+利巴韦林索非布韦+利巴韦林+聚乙二醇化干扰素
4	聚乙二醇干扰素+利巴韦林	雷迪帕韦/索非布韦帕利普韦/ 翁比他韦/利巴韦林索非布韦+利巴韦林+聚乙二醇化干扰素

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